LA MATRICE EXTRACELLULAIRE

Définition.
A - LOCALISATIONS.
B - COMPOSITION.
1 - Substance fondamentale.

a) Les glycosaminoglycanes
b) Les protéoglycanes

2 - Protéines fibreuses.

b) L'élastine,
c)
La fibronectine,
d)
La laminine

C - INTERACTIONS ENTRE CELLULES ET MATRICES

a) Les Intégrines.
b) - Orientation de la matrice par les cellules.

D - DIVERSITÉ DES FONCTIONS DES MATRICES EXTRACELLULAIRES
1) Rôle de maintien des cellules individuelles

2) Rôle de remplissage et de consolidation des tissus

a) Les exosquelettes
b) L'endosquelette

3) Rôle dans le maintien d'un état différencié.
4) Rôle dans le contrôle de la prolifération cellulaire.
5) Rôle dans la migration cellulaire.
6) Rôles spécifiques de certaines lames basales.

 

LA MATRICE EXTRACELLULAIRE

Définition.
Strucure complexe qui remplit les espaces entre les cellules et assure de nombreuses fonctions :
- de consolidation.
- de cohésion.
- d’interactions.
- d’adaptation aux besoins.

A - LOCALISATIONS.
CHEZ LES ANIMAUX
Les matrices extracellulaires sont surtout développées dans les tissus conjonctifs et leurs dérivés.
Dans les tissus épithéliaux, cette matrice est essentiellement constituée par les lames basales sur lesquelles les cellules s'appuient.
La matrice extracellulaire des tissus conjonctifs est sécrétée par les fibroblastes (tissu conjonctif lâche), les chondroblastes (cartilage) et les ostéoblastes (os).
Elle est constituée de trois catégories de molécules organiques:
- des glycosaminoglycanes. (GAG)
- des protéoglycanes. (PG)
- des protéines fibreuses. (PF)
Les deux premières forment la substance fondamentale très hydratée, sorte de gel, dans laquelle sont noyées les protéines fibreuses.

B - COMPOSITION.
1 - Substance fondamentale
2 - Protéines fibreuses.

1 - Substance fondamentale.
Amorphe, sorte de gel riche en eau, sels minéraux, glycoaminoglycanes et protéoglycanes.

a) Les glycosaminoglycanes (GAG) sont de longs polymères d'unités disaccharidiques contenant un acide uronique (ou un ose) et une osamine acétylée, parfois sulfatée.
Seul l'acide hyaluronique existe à l'état libre dans la matrice, il n'est pas sulfaté.
Les autres GAG sont toujours trouvés liés de façon covalente à des protéines (protéoglycanes) ; il en existe cinq types majeurs : le chondroïtine sulfate,
le dermatane sulfate,
l'héparane sulfate,
le kératane sulfate,
l'héparine.


b) Les protéoglycanes sont des complexes de protéines et de GAG dans lesquels la composante polysaccharidique est largement prédominante (plus de 90 %). Les chaînes latérales de GAG sont accrochées sur des résidus sérine ou thréonine de la chaîne polypeptidique, par une liaison de type O-glycosidique (trisaccharide de liaison : xylose-galactose-galactose). Ces protéines peuvent en outre porter des chaînons oligosaccharidiques N-liés ou O-liés.

2 - Protéines fibreuses.
Deux familles. les structurales (collagène, élastine) confèrent résistance mécanique et élasticité
les adhésives (fibronectine, laminine). ancrage et support de migration aux cellules.

a) Les collagènes sont présents chez tous les Animaux.
Ils représentent les protéines les plus abondantes (25 % chez les Mammifères !).
Leurs chaînes polypeptidiques (légèrement glycosylées) comprennent 1000 acides aminés environ, parmi lesquels la glycine, la proline et son dérivé l'hydroxyproline sont majoritaires.
Elles forment des structures hélicoïdales droites à trois brins de 300 nm de long: le tropocollagène.
On connaît chez les Mammifères une vingtaine de chaînes différentes de collagène (correspondant chacune à un gène particulier) qui s'organisent pour donner une dizaine de combinaisons, dont quatre sont majeures :
les collagènes I, II et III dans le conjonctif,
la forme IV dans des lames basales.
Les premiers forment des fibrilles résultant de l'accolement (avec un léger décalage de 67 nm) de multiples structures de tropocollagène. Les fibrilles peuvent s’associer pour former des fibres et les fibres s’associent pour donner des rubans plus ou moins épais conférant aux structures de très grandes résistances mécaniques.
Dans de nombreux tissus, les fibres de collagène sont organisées en faisceaux parallèles plus ou moins serrés prenant parfois une disposition en contreplaqué, particulièrement rigide (os mature, peau, cornée).
Le collagène de type IV forme plutôt des structures en réseau aplati de 50 à 100 nm d'épaisseur.

b) L'élastine, protéine de 830 a.a, non glycosylée, riche en glycine et en proline.
Elle ne présente pas de structure organisée précise, dans l'espace.
La disposition aléatoire de la chaîne polypeptidique où les diverses molécules sont pontées entre elles, conduit à des propriétés élastiques remarquables.
On la trouve dans des tissus où l'élasticité joue un rôle physiologique important : peau, poumons, vaisseaux sanguins, cartilage élastique, paroi de l’estomac, etc...


c) La fibronectine, dimère de deux chaînes identiques de 2 500 a.a ; cette grosse glycoprotéine multifonctionnelle peut se lier à de nombreuses autres molécules telles que
le collagène, l'héparine les intégrines membranaires. Elle est formée de plusieurs modules identiques répétés un grand nombre de fois ; elle est codée par un gène “géant”, de 70 kb comportant 50 exons !


d) La laminine est spécifique des lames basales, on la trouve en même temps que le collagène de type IV et des protéoglycanes particuliers.
Elle se présente sous la forme d'un ensemble de trois chaînes polypeptidiques disposées en croix.
C'est une protéine multifonctionnelle glycosylée possédant des domaines de liaison pour le collagène IV et les intégrines. Elle sert d'intermédiaire entre la cellule et la lame basale. Ces deux dernières protéines sont capables de s'accrocher à la fois à la cellule et à la matrice extracellulaire environnante, via les intégrines.

 

 

 

C - INTERACTIONS ENTRE CELLULES ET MATRICES

a) Les Intégrines.
Les intégrines sont des protéines glycosylées de la surface cellulaire ; elles sont constituées de deux sous-unités transmembranaires différentes (hétérodimère
ab possédant un important domaine extracellulaire. Elles fonctionnent comme des récepteurs membranaires capables de reconnaître à la fois (au moins dans le cas des fibroblastes, où elles sont le mieux connues) la laminine et la fibronectine, au niveau de séquences communes d'acides aminés spécifiques.

Du coté intracellulaire, les intégrines entrent en contact avec les faisceaux de microfilaments d'actine du cytosquelette, va un système complexe de protéines, parmi lesquelles on peut signaler la taline,
la vinculine
l'
a actinine.
Dans les fibroblastes immobiles en culture, toutes ces protéines sont particulièrement concentrées dans les zones d'ancrage au substrat appelées points de contact focaux ou plaques d'adhérence. C'est à leur niveau que s'accrochent les puissants câbles d'actine qui maintiennent la forme aplatie de la cellule.
Les intégrines jouent un rôle dans la mobilité et les migrations cellulaires.
Dans ce cas, elles doivent permettre au contraire une fixation labile et réversible au support : elles sont alors réparties et diluées sur toute la surface cellulaire, ce qui a pour conséquence que le cytosquelette d'actine devient très dynamique (car les microfilaments se polymérisent et se dépolymérisent aisément).

b) Orientation de la matrice par les cellules. Lorsque des fibroblastes sont cultivés sur un milieu contenant des fibres de collagène non orientées, on constate qu'ils contractent des liaisons avec ces fibres et qu'ils peuvent, par leurs déplacements ou leurs déformations, les organiser en câbles alignés ou en feuillets serrés.
Cette action peut aussi s'exercer à longue distance, sans doute par un effet d'amorçage d'un processus d'autoassemblage; les mécanismes exacts qui sont mis en œuvre sont inconnus.
On observe également que les fibres extracellulaires de fibronectine présentes dans le support montrent la même disposition et la même orientation que les câbles d'actine contenus au sein de ces mêmes cellules. Cette coïncidence remarquable est due au fait que des connexions s'établissent entre les deux réseaux, à travers la membrane plasmique, au niveau des points de contact focaux, grâce aux protéines transmembranaires nommées intégrines (ici les récepteurs de la fibronectine).
De nombreux exemples pris dans le monde animal ou végétal montrent que les matrices sont orientées par les cellules qui les sécrètent.


D - DIVERSITÉ DES FONCTIONS DES MATRICES EXTRACELLULAIRES

1) Rôle de maintien des cellules individuelles

Ce rôle est évident pour les cellules bactériennes et les Végétaux unicellulaires:
Les Algues dites calcaires ont une paroi imprégnée de calcite ou d'aragonite (CaCO3);
Les Diatomées possèdent une paroi silicifiée.
Divers Protistes sont protégés par une coque (ou test) extracellulaire, renfermant souvent de la chitine.
Certains Foraminifères (qui ont en général une coquille externe de calcite).

2) Rôle de remplissage et de consolidation des tissus
Chez les Animaux, le premier rôle des matrices extracellulaires est celui de remplissage des espaces intercellulaires.
Chez les Éponges et les Cnidaires (abondante mésoglée des Méduses).
Les organismes les plus simples fabriquent du collagène, des glycosaminoglycanes ou de la chitine, qui sont donc des composés évolutivement anciens.
Les tissus conjonctifs lâches contiennent un enchevêtrement complexe de protéines fibreuses (collagène et élastine) baignant dans une substance fondamentale, gel très hydraté d'acide hyaluronique et de protéoglycanes.
Ce gel permet la diffusion aisée de l'eau, des ions, des nutriments, des hormones, des facteurs de croissance et autres moyens de signalisation intercellulaire. Cependant, ces matrices extracellulaires peuvent, dans certains cas, devenir compactes et rigides et former soit des exosquelettes, soit des endosquelettes.

a• Les exosquelettes sont des matrices sécrétées par les cellules de l'épiderme unistratifié de certains Animaux.
Lorsque ces derniers sont aquatiques, cette matrice est souvent minéralisée par du CaC03.
On peut citer à ce sujet la coquille des Mollusques.
La carapace des Crustacés (formées d'un mélange de chitine et de protéines, et calcifiées).
L'exosquelette plus ou moins épais des Cnidaires (par exemple, les coraux).
Celui des Insectes est constitué, par contre, uniquement de chitine et de protéines.
On rappelle aussi l'existence de la tunique des Tuniciers, qui est un exosquelette épais, très riche en eau, contenant divers glycosaminoglycanes, et renforcé par des fibres de cellulose.

b• L'endosquelette des Vertébrés (cartilage, os, écailles) provient de l'imprégnation de la matrice, au niveau des fibres de collagène, par des cristaux de phosphate de calcium.
Par sa double structure, de type béton armé, l'os est un matériau très résistant: les fibres de collagène lui confèrent une résistance aux forces de traction, alors que les cristaux minéraux lui confèrent une résistance à la compression. Il possède, de plus, une structure en contre-plaqué en raison de la disposition des fibres de collagène qui sont agencées en couches orientées perpendiculairement les unes aux autres.

3) Rôle dans le maintien d'un état différencié.
Si des chondrocytes sont cultivés “in vitro”, sur une matrice artificielle formée d'un gel, ils conservent une forme typique arrondie et continuent à sécréter une matrice extracellulaire spécifique, voisine par sa composition chimique (collagène de type II) de celle trouvée dans le cartilage d'origine.
Si on cultive les cellules à faible densité de population, dans un milieu liquide banal, on constate qu'elles se modifient progressivement. Elles cessent de fabriquer du collagène de type II et se mettent à synthétiser du collagène de type I (codé par un autre gène), à la manière des fibroblastes. Après un mois de culture dans ces conditions, presque toutes les cellules ressemblent à des fibroblastes et fabriquent du collagène de type I.
De même, on observe que les cellules de la cornée (qui, in vivo, organisent les fibres de collagène à la manière d'un contreplaqué) ne synthétisent pratiquement pas de collagène lorsqu'on les cultive sur des surfaces nues (comme le fond des boîtes de culture en plastique). En revanche, si on les ensemence sur un support contenant des molécules de matrice extracellulaire (fibronectine, laminine), elles se mettent à sécréter une grande quantité de collagène.
Il est démontré que certaines macromolécules des matrices extracellulaires influent sur la forme et la polarité des cellules, ainsi que sur leurs capacités de synthèse et leur différenciation.

4) Rôle dans le contrôle de la prolifération cellulaire.
Ce type de contrôle effectué par une matrice extracellulaire est fourni par l'étude du renouvellement des épithéliums.
Ce renouvellement est assuré par la multiplication de cellules-souches immortelles ; dans le cas des épithéliums pluristratifiés (épiderme de la peau), celles-ci sont situées à leur base et elles sont en contact direct avec la lame basale. Ces cellules se divisent indéfiniment et sont à l'origine de cellules qui perdent cette aptitude et se différencient tout en quittant la partie inférieure de l'épithélium.
Ce caractère spécifique des cellules-souches ne semble pas pour autant être une propriété intrinsèque puisque, si des cellules de ce genre sont détruites artificiellement, elles peuvent être remplacées rapidement par des cellules voisines qui s'installent sur la lame basale et acquièrent “de novo” le caractère d'immortalité.
On considère que c'est le contact direct de la cellule avec la lame basale qui est un élément déterminant dans le maintien de l'aptitude à proliférer.
Dans un même ordre d'idées, on constate que de nombreuses cellules animales cultivées in vitro manifestent des propriétés de prolifération très différentes selon leurs conditions de culture.
A l'état isolé et en suspension, elles ne se divisent pratiquement jamais.
Si au contraire, on leur laisse la possibilité d'adhérer sur un support, elles peuvent entrer en division, et ceci d'autant plus fréquemment qu'elles s'étalent davantage sur une surface.
Un simple changement de forme, lié à des modifications de rapport avec l'environnement entraîne ainsi des modifications biochimiques et moléculaires des cellules, et un changement de leur programme génétique.
Le contrôle de la division semble donc associé à l'organisation du cytosquelette (dont on sait qu'il peut être influencé par la matrice extracellulaire).
De même, on constate que presque toutes les cellules cancéreuses, qui sont caractérisées par une prolifération anarchique et continue, ont perdu cette dépendance vis-à-vis du substrat pour leur division.

5) Rôle dans la migration cellulaire.

L'acide hyaluronique et les protéines de la matrice extracellulaire décrites plus haut interviennent de manière capitale dans les phénomènes de migration cellulaire; si le premier composé est présent dans tous les tissus et fluides des animaux adultes, il est particulièrement abondant dans les tissus embryonnaires.
On a montré que leur matrice jouait un rôle dans ces processus au cours du développement précoce, ainsi que dans les tissus de l'adulte en cours de cicatrisation.

Ceci est illustré grâce à l'exemple classique de la migration des cellules de la crête neurale.
- mise en place de voies de migration grâce à des protéines, telles que la fibronectine et la laminine.

a) elles guident “in vitro” le déplacement des cellules. Si le fond d'une boite de Pétri est recouvert d'une bande étroite de l'une de ces deux molécules, on observe que les cellules de la crête neurale se déplacent exclusivement sur cette bande.

b) la distribution in vivo de ces deux molécules, au sein de l'embryon, est exactement corrélée avec le déplacement des cellules; elles apparaissent toujours peu de temps avant le début de la migration.

c) des anticorps dirigés contre les récepteurs cellulaires de la fibronectine (ou contre la fibronectine elle-même), injectés aux embryons,perturbent considérablement la migration des cellules et l'organogenèse qui s'en suit. Les trajets des cellules de la crête neurale sont parfaitement définis au sein de l'embryon; ils diffèrent selon les espèces et selon le niveau d'origine des cellules le long de l'organisme.

6) Rôles spécifiques de certaines lames basales.

Un rôle important, particulier à certaines lames basales, est celui de filtration moléculaire.
Exemple de la lame basale du glomérule rénal qui filtre le sang pour former le filtrat urinaire : les cellules et la plupart des protéines ne franchissent pas cette barrière et sont retenues dans le plasma sanguin, alors que l'eau, les ions et les petites molécules passent aisément.
Il s'agit d'un véritable tamisage des molécules, en fonction de leur taille et de leur charge.

Les lames basales qui entourent toutes les cellules formant les capillaires de l'organisme ont aussi un rôle de filtration moléculaire; dans ce cas, cette barrière peut être sélective car, sous certaines conditions, elle laisse passer des cellules telles que les macrophages ou les lymphocytes qui pénètrent ainsi dans les tissus conjonctifs pour y accomplir leurs fonctions défensives.

Les lames basales entourant les cellules musculaires lisses ou striées servent enfin à souder les cellules les unes aux autres et à maintenir la cohésion du tissu.

On doit conclure à une polyvalence fonctionnelle considérable de ces structures si discrètes et apparemment anodines.

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